Ein Gespräch mit Denise Faustman: Die Hoffnung ist "im Mechanismus"

Glück gehabt zu haben die Gelegenheit, letzte Woche in Boston mit der legendären Dr. Denise Faustman einen Latte und einen langen Vortrag zu halten. Während ich erwartete, dass sie schlau wie eine Peitsche war, was ich nicht erwartet hatte, war die sprudelnde Persönlichkeit. Sie hat ein ansteckendes Kichern und einen Schimmer in ihren Augen, wenn sie über ihre Arbeit spricht (die sie hervorragend fördert, übrigens - ihr PR-Manager hat mich aufgesucht). Ich war so bezaubert von ihrer Persönlichkeit, wie ich von ihrer Geschichte fasziniert war.

In der Tat hat wenig auf dem Gebiet der Diabetes je so viel Eifer erregt - und gleichzeitig so viel Aufruhr - wie Dr. Faustmans Heilungsforschung für Typ-1-Diabetes. Im Jahr 2001 berichtete sie von einem wissenschaftlichen Durchbruch in ihrem Labor: Diabetische Mäuse wurden tatsächlich mit einem "billigen Generikum" namens BCG geheilt. Andere Wissenschaftler hatten jedoch Schwierigkeiten, ihre Ergebnisse zu reproduzieren oder zu glauben, dass der Übergang von der Behandlung auf den Menschen überhaupt möglich war.

Ihre Arbeit war so kontrovers, dass sie außerhalb des traditionellen Bereichs der Forschungsfinanzierung (NIH, JDRF) arbeiten musste, um ihre Arbeit zu finanzieren. Bis heute hat sie $ 11 Millionen an "Philanthropiegeld" von einzelnen Spendern und privaten Organisationen, einschließlich der Lee Iocacca Foundation, gesammelt.

Dr. Faustman ist für unzählige Patienten und deren Familien ein großer Engel der Hoffnung. Dennoch gibt es in der medizinischen Welt viele, die weiterhin an der Integrität ihrer Arbeit zweifeln.

Ich gebe zu, dass ich mich in diesem Interview ziemlich unklar gefühlt habe, aber als Typ-1-Diabetiker finde ich es einfach unmöglich, sie nicht anzufeuern (oder zumindest die Daumen zu drücken, dass sie es ist) auf etwas Echtes).

[ Anmerkung des Herausgebers: Für ein wenig mehr über die "tiefe Wissenschaft", die Faustman verfolgt, sehen Sie diese ausgezeichnete zweiteilige Serie von Diabetes Self-Management. ]

Jetzt, ohne weiteres, eine Aufzeichnung unserer Konversation:

DBMine) Dr. Faustman, ich bin sicher, Sie sind sich bewusst, dass wir vorsichtig sein müssen, um die Hoffnungen der Menschen zu erhöhen. Verwenden Sie das C-Wort (Heilung), wenn Sie über Ihre Arbeit sprechen?

DF) Das C-Wort ist ein interessantes Wort. Wenn Sie verschiedene Leute fragen, sind die Antworten erstaunlich vielfältig. Wie definierst du 'Heilung'? Zum Beispiel, ist ein Spender Pankreas oder transplantierte Zellen in jemand wirklich eine Heilung zu kleben?

Ich sehe das Wort "Heilung" als normalen Blutzucker bei einer Person, die nicht auf Immunsuppressions-Drogen steht und keine Komplikationen hat.

Niemand konnte dies bei Langzeitdiabetikern für einen bestimmten Zeitraum feststellen. Es wäre historisch, wenn wir es könnten.

DBMine) OK, also muss ich Sie zunächst fragen: Andere haben in verschiedenen Studien den BCG-Impfstoff zur Behandlung von Diabetes ausprobiert, konnten aber die Pankreaszellregeneration, die Sie bei Ihren Mäusen gesehen haben, nicht replizieren.Warum einen Ansatz verfolgen, der sehr wohl unwirksam sein könnte?

DF) BCG induziert eine Substanz namens TNF, von der bekannt ist, dass sie die "schlechten" T-Zellen abtötet - diejenigen, die die Insulin produzierenden Zellen angreifen. Wir haben Generika untersucht, um herauszufinden, welches Produkt TNF ist oder wie es wirkt, und wir haben BCG identifiziert.

Das Problem war der Mechanismus. (Andere Forscher) wussten nicht die richtige Dosierung, und das ist es, was wir versuchen herauszufinden. Das ist so, als würde man sagen "wir haben drei Studien durchgeführt und den Probanden eine Einheit Insulin gegeben, und das war nicht effektiv - Insulin darf also nicht wirken." Sie müssen den Liefermechanismus oder die Dosierung richtig einstellen.

DBMine) Aber auch andere Wissenschaftler hatten mit BCG zunächst bei Mäusen Erfolg. Warum haben sie es fallen gelassen?

DF) Viele Forscher sind reine "Mausärzte" - sie arbeiten nicht am Menschen. Und die

Dummheit der Mausärzte mit BCG war, dass sie eine Impfstoffdosis gaben, die etwa dem 750-fachen des Körpergewichts des Tieres entsprach - also gaben sie vielleicht 20 Einheiten einer diabetischen Maus und es war für eine Weile OK. Dann versuchst du, den Menschen eine Einheit zu geben, und nichts passiert …

Wir glauben, dass der richtige Weg, Versuche voranzutreiben, darin besteht, mit der Dosierung zu experimentieren und die T-Zelllast auf Wirksamkeit zu überwachen.

DBMine) Das klingt vernünftig. Aber warum haben andere Wissenschaftler Ihren Ansatz abgelehnt, einschließlich der Entscheidungsträger bei JDRF?

DF) Ich weiß nicht, warum andere Forscher das abgelehnt haben. Vielleicht gibt es Eifersucht darüber, wer für die Regeneration der Bauchspeicheldrüse Anerkennung bekommt.

Was die Finanzierung betrifft, handelt es sich um eine Krankheit, von der wir sprechen, mit einem billigen Generikum. Was ist das ökonomische Modell dafür? Die Pharmaunternehmen waren uns gegenüber sehr geradlinig: "Es ist ein interessantes Problem, aber bei der Verfolgung gibt es keinen Gewinn."

Außerdem betrachten wir die Behandlung von Typ-1-Diabetikern. Niemand studiert sie. Ein Finanzierungspool wie das TrialNet-Programm unterstützt nur Pre-Diabetiker und neu auftretende Patienten. Wir konnten nicht einmal eine Finanzierung beantragen.

DBMine) Wie genau ist Ihr erster menschlicher Versuch aufgebaut?

DF) Es basiert auf dem Mechanismus. Wir haben sechs Paare, und wir geben ihnen zwei Injektionen im Abstand von vier Wochen - sehr kleine Dosen - für einen Zeitraum von sechs Monaten. Wir beobachten jede Woche intensiv Biomarker. Wir zeichnen vier Durchstechflaschen mit Blut und führen umfangreiche Tests durch, um zu sehen, ob sich etwas verändert hat. Der Zweck ist, bei diesen Patienten längere und längere Intervalle eines krankheitsfreien Zustands zu schaffen.

Was wir im Labor machen, ist die Entwicklung neuer Bluttests, etwa "der nächste Glukosemonitor für T-Zellen". Die Hälfte unseres Labors sind Ingenieure. Wir entwickeln derzeit 12 verschiedene immunologische Assays oder neue Maßnahmen, um die T-Zell-Zahl zu überwachen, den Zelltod zu überwachen, das Blut zu trennen usw. Dann können wir sehen, ob ein Faktor mit BCG korreliert und die Beseitigung des schlechten T- Zellen.

DBMine) Warte, also hast du nur 12 Leute in deinem Studium? Wie können Sie aus solch einer kleinen Stichprobe Schlussfolgerungen ziehen?

DF) Das ist der Grund, warum dies so anders ist als bei Ihrer typischen pharmakologischen Behandlungsforschung. Wir brauchen nicht Tausende von Patienten, um ein Medikament zu bewerten, das bereits eine einwandfreie Sicherheitsbilanz und einen bekannten Handlungsweg aufweist. Dies ist ein billiges Generikum, das bereits seit 10 Jahren auf dem Markt ist - zur Behandlung von Tuberkulose. Wir brauchen nur intensive Bluttests. Dazu haben wir 12 Personen mit Null-Pankreas-Funktion und negativen C-Peptid-Spiegeln gesucht, so dass ihre Bauchspeicheldrüse klinisch tot ist.

Wir können schnellere, engere klinische Studien durchführen, um herauszufinden, ob die Dinge funktionieren oder nicht. Wir können auch eine Menge Geld sparen, weil wir nicht einmal die FDA-Zulassung beantragen müssen - jede FDA-Einreichung kostet $ 250.000.

DBMine) Ich habe gehört, dass einige Patienten zu Ihrem Labor in Mass General gefahren sind Blut für das Studium. Worum geht es?

DF) Ja, wir haben nicht darum gebeten, aber die Antwort war überwältigend. Die Leute rufen uns an und mailen uns aus der ganzen Welt. Sie wollen kommen und Blut geben, das wir für weitere Tests verwenden können. Wir haben jetzt 4 Leute pro Tag, 5 Tage pro Woche gebucht etwa drei Jahre im Voraus!

Wir behalten keine Blutbank. Das Blut muss sofort getestet und dann verworfen werden. Aber wir werden eine erstaunliche Menge an Daten haben.

DBMine) Wow, kann jemand teilnehmen?

DF) Wir nehmen keine Patienten unter 8 Jahren. Sie müssen alt genug sein, um sich zu artikulieren, dass sie das wollen und warum. Es kann nicht nur der Elternteil sein, der sie drängt. Ich ging nicht in die Pädiatrie, weil ich nicht gemein zu Kindern sein wollte - und ich stochere sie nicht an, es sei denn, sie wollen es wirklich tun . DBMine) Was würden Sie als Erfolg für Ihre Phase-I-Studien ansehen?

Wenn wir diese T-Zell-Marker für die Verwendung in Phase II isolieren und validieren können: Welche gibt uns die beste Vorstellung von Sensitivität und Spezifität für die Definition der T-Zell-Entfernung in der nächsten Phase?

Die großen Fragen, die es zu beantworten gilt: Sind diese Assays, an denen wir arbeiten, reproduzierbar? Können wir jemandem für sechs Monate folgen und jedes Mal die gleichen Daten erhalten? Können wir die Kinetik richtig nutzen, um diesen billigen Impfstoff beim Menschen einzusetzen, um ihn wirksam zu machen? Die Daten sollten im Januar oder Februar 2010 veröffentlicht werden.

DBMine) Was ist, wenn keiner von ihnen wirklich vielversprechend ist? Würden Sie das Projekt stoppen?

Nein. Dann würden wir einige Markierungen basierend auf Budget, Einfachheit, Einfachheit der Ausführung usw. auswählen und weiter experimentieren.

DBMine) Ist das nicht sehr riskant? Es klingt, als könnte das Ganze auseinanderfallen.

DF) Natürlich ist es riskant, denn wer will das Risiko in einem Bereich eingehen, in dem noch nie zuvor etwas getestet wurde?

Der leichtere Weg wäre, die etablierte Route zu gehen - aber warum nicht etwas bahnbrechendes machen? Warum sollte man Jahrzehnte lang in einer sicheren Karriere bleiben, wenn man das Risiko eingehen kann, etwas Wichtiges zu versuchen, was einen gewaltigen Fortschritt in der Medizin bedeuten könnte?

Wir könnten versagen, aber wir denken immer noch, dass wir zumindest diesen Ansatz versuchen sollten.

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Sie sagen, es gibt eine feine Grenze zwischen Genie und Wahnsinn; nur die Zeit kann es verraten.Aber auf jeden Fall bewundere ich Dr. Faustmans Geist und ihren Saft. Und natürlich ist jeder Harvardforscher, der auf der Spur einer möglichen Heilung für Diabetes ist, in meinem Buch lobenswert - ob sie nun derjenige ist, der den Code schließlich knackt oder nicht.

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